Fallos en la implantación embrionaria

Artículo sobre algunas posibles causas de fallos de implantación, es bastante interesante, y hace referencia a nuestro caso, la ovodonación.



CICLO DE FIV FALLIDO

A pesar de la constante mejora en las tasas de gestación e implantación obtenidas con técnicas de reproducción asistida, que actualmente alcanzan el 50% por ciclo y hasta el 70% en donación de ovocitos, no todas las parejas van a lograr su objetivo de quedar gestantes en su primer intento de fecundación in Vitro. Son muchas las variables que pueden influir en el resultado final. A continuación repasaremos las que desde un punto de vista clínico pueden ser mejoradas en posteriores intentos, o bien, las que ofrecen nueva información sobre las dificultades que presenta la pareja.

# ciclo: el número de intentos previos que ha realizado la pareja es un factor importante que nos permite animar a la pareja a continuar o, por el contrario, aconsejarles desistir. El número de intentos que deben realizarse es aún un tema controvertido, y no existe un común acuerdo al respecto. Parece evidente que si las circunstancias son las adecuadas, y si tenemos buenos embriones, en un número razonable de intentos la pareja debería gestar. ¿Cuál es ese número razonable? No existen trabajos claros al respecto. A pesar de que hay variaciones en función de la experiencia y los resultados de cada grupo, actualmente se considera que 4 ciclos de FIV sería el momento en el cual, si no ha habido gestación, es aconsejable cambiar de técnica o desistir.

Edad mujer: está fuera de toda discusión que la edad de la mujer es uno de los factores más importantes de cara al pronóstico de un ciclo de FIV, si no el más importante. Recientemente se ha estimado que la capacidad de implantación que tiene un embrión permanece constante hasta los 35 años, a partir de los cuales disminuye un 2.77% con cada año adicional de la madre. Sabemos que los resultados de FIV en mujeres mayores de 42 años son muy pobres. Por lo tanto, la pareja debe conocer estos datos para poder asumir con realismo el estrés emocional y económico que le va a suponer un ciclo de FIV y los resultados que le puede ofrecer.

Respuesta a la estimulación ovárica: la mejor o peor respuesta ovárica a la estimulación para el desarrollo folicular múltiple también va a repercutir en los resultados. Si queremos transferir de 2 a 3 embriones, considerando que el 90% de los ovocitos son maduros, que la tasa de fecundación es del 80% y la de división del 90%, necesitaríamos un mínimo de 7-8 ovocitos para realizar una buena transferencia. Habitualmente, la mujer con baja respuesta a la HOC suele tener asociada una mala calidad ovocitaria. Aunque existen varios tipos de baja respuesta en función de la edad de la paciente y de sus valores de FSH basales, cuando en la consulta vemos una respuesta escasa a la estimulación, y recuperamos 4 o menos ovocitos, habitualmente la calidad de los embriones resultante es pobre y el número limitado de embriones nos impide seleccionar aquellos de buena calidad. De hecho, a pesar de los múltiples protocolos descritos para mujeres con baja respuesta, la tasa de gestación en estas mujeres se acerca al 15%, muy por debajo de la media. En cambio, cuando hay una alta respuesta, si vamos a poder seleccionar embriones de un pool grande, pero puede aparecer un inconveniente: las cifras de estradiol elevadas. Las concentraciones excesivas de estradiol en sangre y en la cavidad uterina se sabe que son tóxicas para el desarrollo embrionario, pueden reducir la capacidad de implantación, y por ello no son deseables. Por otro lado, la hiperrespuesta puede repercutir, al menos en casos concretos, en la calidad ovocitaria, especialmente en algunas mujeres con ovarios poliquísticos. Por ello habrá que buscar el protocolo adecuado para subsanar los errores acontecidos en este ciclo previo fallido.

Protocolo del laboratorio de FIV: cuando una pareja acude para que les expliquemos qué ha podido ocurrir en su ciclo de FIV fracasado hay que estudiar el protocolo del laboratorio, que es como la "caja negra" donde se registra una gran parte de la información que nos va a ayudar a entender el resultado, si es posible. Los datos sobre los ovocitos, ya sea la valoración subjetiva para FIV, como el grado de madurez nuclear en ICSI, así como los datos del semen del día de la punción -movilidad y morfología, fresco o congelado, eyaculado, aspirado o biopsia- son básicos para saber de qué células partimos. La tasa de fecundación y el porcentaje de triploidías y tetraploidías nos orientará en el siguiente ciclo sobre si repetir la técnica -FIV-, o si ha sido baja, pasa a microinyección para mejorar los resultados. A la hora de valorar los embriones en día 2 ó 3, nos fijaremos en los dos parámetros clásicos: a) velocidad de división, esto es, número de blastómeras en día 2 ó 3, que deberían ser 4 o 6-8, respectivamente, y b) grado de fragmentación, ya que los fragmentos de las blastómeras repercuten negativamente en el desarrollo embrionario. Actualmente se están estudiando otros parámetros que ayuden a una mejor selección embrionaria, como la simetría de las blastómeras o la distribución de los pronúcleos y los nucleolos, que parecen tener un valor predictivo respecto a la capacidad de implantación.

Cada vez más, la calidad del laboratorio va a ser determinante a la hora de tener buenos embriones, y esta calidad requiere ser validada por controles internos y externos. El perfecto funcionamiento de los incubadores, una óptima calidad del aire que entra en el laboratorio con la mínima concentración de compuestos orgánicos volátiles, una luminosidad reducida y un control adecuado de todos los materiales que entran en contacto con los gametos -plástico desechable y lotes de medios de cultivo- son pasos importantes para mejorar la calidad de los embriones, y por lo tanto, los resultados clínicos.

Transferencia embrionaria: uno de los pasos críticos en el éxito de la fecundación in vitro es la colocación de los embriones dentro del útero, una vez que abandonan el incubador. Una técnica delicada y cuidadosa va a ofrecer unos resultados superiores, y es por ello por lo que dentro de un mismo grupo, y con una técnica estándar de transferencia, existen diferencias en función del médico que transfiere los embriones. Pero a veces existen dificultades intrínsecas a la anatomía del aparato genital femenino que dificultan esta transferencia. El realizar la transferencia con la vejiga llena para corregir el ángulo cervicovaginal, la limpieza del moco cervical para evitar que queden atrapados los embriones en él, evitar desencadenar contracciones subendometriales al tocar el fondo uterino, emplear un catéter lo más flexible posible, e incluso el emplear la ecografía para comprobar dónde queda la punta del catéter en el momento de la embolada parecen tener su repercusión en los resultados.


Existen varios factores relacionados con el fallo de implantación tras Fecundación in Vitro (FIV).
El entorno uterino junto con la calidad embrionaria, con o sin relación con las anomalías cromosómicas, son las responsables del fracaso de los tratamientos.
A pesar de que los tratamientos de estimulación utilizados en FIV permiten la obtención de un número adecuado de ovocitos de aparente buena calidad y aseguran una fase lútea correcta existe un grupo de pacientes en las cuales la tasa de implantación está disminuida ya sea debido a un desarrollo anormal de los embriones o a una fase lútea deficiente.
Las pacientes que presentan fallos repetidos tras FIV pueden ser tratadas mediante 2 técnicas distintas con el fin de aumentar la tasa de implantación de los embriones. Se trata de las técnicas de cultivo hasta blastocisto y la de assisted hatching (eclosión asistida).

CULTIVO HASTA BLASTOCISTO El desarrollo embrionario in vitro se caracteriza por una tasa de crecimiento retardado y una pérdida de viabilidad en comparación con el desarrollo in vivo.
Es necesario optimizar las técnicas de cultivo en el laboratorio con el fin de obtener tasas de embarazo elevadas en un programa de FIV.
La mayoría de los medios de cultivo disponibles actualmente en el mercado tienen características similares y proporcionan resultados comparables.
A pesar de que los requerimientos para un desarrollo embrionario normal no están claramente definidos, se obtiene una tasa de fecundación de alrededor 75% y una tasa de desarrollo embrionario adecuada de 80%.
Los embriones son transferidos al útero en día +2 o día +3, en estadios embrionarios precoces (4-8 células), 2 ó 3 días antes del momento teórico de implantación en la mayoría de ciclos de FIV.
El cultivo de los embriones hasta el estadio de blastocisto permite llevar a cabo una selección in vitro de los más viables lo que puede aumentar la tasa de implantación sobretodo en pacientes con mal pronóstico. Por otro lado la transferencia de 1 ó 2 blastocistos es útil de cara a disminuir la tasa de embarazo múltiple. Los primeros sistemas de cultivo hasta blastocisto precisaron del uso de co-cultivo embrionario (células Vero, células endometriales, células de la granulosa,).
Existen actualmente en el mercado diversos medios de cultivo secuenciales que permiten el desarrollo embrionario hasta blastocisto sin el uso de co-cultivo.
Se utiliza esta metodología en el programa de FIV del Institut Universitari Dexeus en las pacientes con fallos previos de implantación (> 3 transferencias ó >10 embriones transferidos). Los resultados obtenidos comparando el co-cultivo con los medios secuenciales son similares en cuanto a tasa de blastocisto y de implantación. De un estudio randomizado en pacientes de FIV en su primer ciclo se desprende que esta técnica no representa una ventaja en este tipo de pacientes.
Los resultados globales obtenidos en pacientes malas implantadoras con el uso de cultivos secuenciales son los siguientes: Se llevó a cabo un estudio en pacientes con transferencia en día +2 en las que se cultivaron los embriones hasta blastocisto para congelación. Los resultados fueron los siguientes: Se estableció una correlación entre la morfología embrionaria y la capacidad de formación de blastocisto. De los resultados obtenidos se confirma que un ritmo de desarrollo lento y una fragmentación citosplasmática elevada comprometen la capacidad del embrión para alcanzar el estadio de blastocisto.
En un estudio multicéntrico llevado a cabo en Francia con el uso de técnicas de co-cultivo (Janny et al, 1993) se llegó a las conclusiones siguientes:
- El uso de co-cultivo no aumenta la tasa de embarazo por punción
- La tasa de embarazo múltiple se reduce
- La transferencia de blastocistos en pacientes con fallos previos de implantación permite obtener tasas de embarazo elevadas
- La transferencia de blastocistos previamente congelados demuestra resultados superiores a los que se obtienen con estadios precoces

ASSISTED HATCHING La zona pelúcida (ZP) es una estructura acelular que envuelve al ovocito y al embrión y que desempeña funciones durante la fecundación y de protección del embrión durante su desarrollo.
Una vez en el útero, el embrión (ya en estadio de blastocisto) debe eclosionar (hatching) de la ZP para que las células del trofectodermo puedan interaccionar con las células endometriales y se produzca la implantación.
El cultivo in vitro de los embriones aún cuando se optimizan las condiciones de cultivo conlleva a un cierto endurecimiento de la zona pelúcida que puede resultar en una incapacidad del embrión para llevar a cabo el hatching.
Por otra parte, se ha observado en algunos o en ocasiones todos los embriones de determinadas pacientes un grosor anormal de la zona pelúcida. Este fenómeno puede relacionarse con factores como la edad materna, elevados niveles de FSH o con la calidad del ovocito.
La eclosión asistida (assisted hatching) fue descrita por Cohen en 1990.
Se propone el uso de esta técnica en pacientes de mal pronóstico ya sea por edad avanzada, elevados niveles de FSH o grosor excesivo de la ZP.
Existen distintas metodologías para llevarla a cabo:
- assisted hatching por Acido Tyrode's (AT)
- assisted hatching mecánico (Partial zona dissection, PZD)
- assisted hatching mediante láser.
De una revisión exhaustiva de esta técnica (ver tabla I) se pueden extraer las siguientes conclusiones:
- La técnica de AH no aporta ventajas en cuanto a la tasa de embarazo o implantación en pacientes de primer ciclo de FIV.
- La técnica de AH aumenta la tasa de embarazo/implantación en pacientes con fallos previos
- No está claro si la técnica de AH es beneficiosa para pacientes de edad avanzada, para las que presentan embriones con grosor anormal de la ZP o para embriones previamente congelados.



FECUNDACION IN VITRO Y TRANSFERENCIA EMBRIONARIA (FIV)
Indicacion: Infertilidad femenina por factor tuboperitoneal, endometriosis grave y fracasos repetidos tras inseminaciones artificiales. Infertilidad masculina por patologías en semen de grado moderado-severo.
Requerimientos: Factor masculino suficiente, cavidad uterina normal y capacidad de respuesta ovárica.
En caso de pacientes con > 37 años, ó 2 ciclos de FIV previos con fallo de implantación o mala calidad de embriones, nuestro Centro ha incorporado recientemente dos extensiones de la técnica de FIV clásica.
ECLOSION ASISTIDA: Es la realización, por micromanipulación, de una pequeña abertura en la zona pelúcida, para favorecer la eclosión del embrión y su posterior implantación.
CULTIVO PROLONGADO: Es la ampliación del tiempo de cultivo in vitro de embriones para favorecer su implantación.


Intentar entender el fenómeno de la implantación del embrión es como contemplar un iceberg, frente a nuestra mirada está presente sólo una pequeña parte, siendo en realidad mucho más complejo y extenso. Hace al misterio y al enigma de la vida misma y es, desde el punto de vista de su estudio, de difícil acceso. Sin embargo en los últimos veinte años se ha avanzado más que en todos los siglos precedentes y estas son algunas de las situaciones que hoy conocemos.
¿Qué factores influyen en el éxito de la fertilización asisitida?
El primer concepto que se debe entender es que el éxito de un procedimiento de fertilización asistida, que puede ser realizado mediante Fertilización In Vitro (FIV) convencional, GIFT, ICSI, donación de ovocitos u otros, más allá de la técnica depende de una suma de factores. El éxito depende básicamente de tres elementos:
La calidad de los óvulos y espermatozoides
La capacidad del útero y endometrio desarrollado durante el ciclo de tratamiento
La calidad técnica del procedimiento denominado transferencia (el modo mediante el cual los embriones llegan al sitio de implantación, o sea el útero materno).

La calidad de los óvulos
Los óvulos que cada mujer ovula, existen en su ovario desde el momento que ella estaba en el útero materno. Esta es la causa por la cual, estos ovocitos van envejeciendo a medida que transcurre el tiempo. A mayor edad, existe una mayor probabilidad de envejecimiento de nuestros propios óvulos que responden y acompañan al envejecimiento de los mecanismos en los que participan los genes. Esto explica la mayor falla de implantación o abortos a medida que avanza la edad materna. Asimismo el tipo de drogas o fármacos administrados para estimular el crecimiento de los folículos y ovocitos en el ovario, también pueden influir sobre la calidad de estas células.
La ovodonación
Los problemas relacionados con la edad materna, la ausencia o insuficiencia de los ovocitos, o ciertos fracasos de implantación previos se pueden resolver satisfactoriamente mediante la ovodonación. La donación de ovocitos u ovodonación se ha extendido rápidamente por el mundo, siendo hoy un tratamiento eficaz, en pacientes cuidadosamente seleccionadas, con indicaciones precisas mediante la cual en la actualidad se obtienen tasas de embarazos del 40% al 45% por ciclo. Lo esencial en estos casos, es definir oportunamente cuándo una mujer debe intentar un nuevo ciclo utilizando los propios óvulos y cuándo debe ingresar al programa de ovodonación.
Cantidad de embriones para transferir
Un factor importante de pronóstico favorable para una mujer es desarrollar en un mismo ciclo un mayor número de óvulos y de embriones. Clásicamente, se sostiene el concepto de la transferencia de cuatro o cinco embriones para incrementar la probabilidad de embarazo (a 35% por ciclo) y disminuir el riesgo de embarazo múltiple (no colocar más de cinco embriones). El embarazo múltiple fue la gran complicación de estos tratamientos, pero su incidencia ha disminuido drásticamente, por la relevante tendencia que preocupa en el presente sobre la necesidad de disminuir la cantidad de embriones que se colocan en el útero, justamente para evitar esta complicación.
Transferencia de blastocistos
Hoy se suma una nueva estrategia para disminuir aún más el riesgo de embarazo múltiple y aumentar más las probabilidades de implantación de cada embrión individual que se colocará en el útero. Este procedimiento se denomina transferencia de blastocistos. Esta técnica consiste en favorecer (usando medios de cultivo y sustancias especiales), y supervisar el desarrollo invitro de los embriones hasta aproximadamente el sexto día en el laboratorio. Es decir, se favorece y controla el crecimiento de los mismos hasta etapas más avanzadas.
Usando este nuevo procedimiento, se tiene la posibilidad de transferir en el útero embriones más desarrollados y más saludables, con el doble de capacidad de implante (lo que usualmente se conoce (como más viables).
Este procedimiento permite observar cómo, muchos embriones que se producen en la naturaleza, se detienen en su desarrollo (entre el 3er. y 6to. día) lo que reproduce los fenómenos que se aparecen en la mujer en cada ciclo natural. Es decir que los embriones son capaces de formarse naturalmente, pero pocos de ellos son capaces de llegar naturalmente a término.
La transferencia de blastocistos, tiene una expectativa de logro de embarazo de 50%, y adicionalmente mediante ella se anula el riesgo de embarazo múltiple si se transfiere uno o dos blastocistos de alta calidad. La posibilidad de criopreservar (congelar) embriones excedentes incrementará aún más las posibilidades de implantación disminuyendo la probabilidad de embarazo múltiple.
La capacidad del endometrio
La capacidad del endometrio para recibir al embrión es otro de los pilares que explica la probabilidad de un embarazo. Las diferentes sustancias que se producen localmente como respuesta a los medicamentos utilizados en el estímulo de la ovulación, los factores del sistema inmunológico, las infecciones, los miomas, pólipos, el hidrosálpinx (colección de líquido en la trompa de falopio) son algunos de los factores que pueden incidir en forma negativa o desfavorable para que endometrio se encuentre en condiciones favorables. Por ejemplo en el caso del hidrosalpinx, habrá que definir si existe un beneficio para la paciente si se lleva a cabo la extirpación o ligadura del mismo.
La criopreservación
El estadío del desarrollo embrionario en relación al día de la transferencia (lo que se llama sincronía) es relevante como también la historia obstétrica previa (si hubo implantaciones previas exitosas). A veces será necesario definir si un paciente se beneficiará anulando la transferencia en el ciclo de tratamiento, por presentar un endometrio desfavorable, congelando esos embriones para transferirlos en los ciclos siguientes mediante el llamado ciclo artificial.
La capacidad del útero
La ausencia de un traumatismo uterino durante la transferencia, lo que significa evitar el sangrado o contracciones a nivel del útero, es un elemento trascendente como favorecedor del desarrollo embrionario. En general el trauma suele ser mínimo, pero suficiente como para afectar negativamente el embarazo. Esto puede producirse en pacientes con mínimas e imperceptibles alteraciones anatómicas a nivel del útero.
El estado inmunológico materno
Una nueva luz en el camino parecería ser la actual posibilidad de modificar el estado inmunológico. Hoy se sabe que la madre debe fabricar los llamados anticuerpos protectores o bloqueantes para que el embrión se implante favorablemente. Se ha observado que en mujeres con fallas reiteradas de implantación estos anticuerpos están ausentes. Pero se puede estimular su desarrollo aplicándole a esa misma mujer vacunas elaboradas especialmente que contienen en parte glóbulos blancos de su pareja. Esto logra, en el 60% al 80% de los casos, generar una respuesta materna protectora del embarazo y llegar a término.
Al entender las causas de las fallas de implantación se pueden aplicar distintas soluciones. En general de esto se trata, cada pareja es una situación especial y de esa misma manera debe aplicarse una solución a cada caso.

Caty, muchas gracias por el árticulo, me ha parecido interesante.

Por lo de los otros "artículos" totalmente de acuerdo contigo, sabemos que la ignorancia es muy atrevida y hay que ser educado pero con gente que sabe de lo que habla y deforma así las cosas es difícil guardar la educación. Pero pasa en todo lo que se sale de la familia convencional, tengo una nena por adopción y también hay que aguantar lo suyo.En fin...

Muchas suerte y muchos ánimos